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sábado, 1 de novembro de 2008

Mucopolissacaridoses

As Mucopolissacaridoses ( MPS ) são um grupo de doenças genéticas e hereditárias, clinicamente heterogêneo, causadas por erros inatos do metabolismo. Dentre os vários tipos, apenas o tipo II – Síndrome de Hunter – tem padrão de herança ligado ao X enquanto as demais são autossômicas recessivas. A incidência média de portadores de MPS é de uma nova criança para cada 25.000 nascimentos.
Nas MPS ocorre a deficiência ou a ausência completa de enzimas que digerem as substâncias também chamadas Glicosaminoglicanos (GAGS), antigamente conhecidas como mucopolissacarídeos, e que deram origem então ao nome da doença. O termo mucopolissacaridose foi introduzido em 1952 por Brante, o qual verificou, no fígado de pacientes falecidos e com doença de Hurler, grande quantidade de material contendo hexosamina, ácido úrico e sulfato. As enzimas ausentes têm como função a degradação dos mucopolissacarídeos no lisossomo da célula.
Os GAGS são moléculas formadas por açúcares, que se ligam a uma proteína central, absorvem grande quantidade de água, e adquirem uma consistência mucóide, viscosa, o que garante a essa estrutura uma função lubrificante e de união entre os tecidos, permitindo por exemplo o movimento das articulações do corpo. Quando os GAGS não são digeridos corretamente, devido à deficiência de alguma enzima, eles ficam depositados no interior dos lisossomos e acabam por serem eliminados pela urina.
As manifestações clínicas das MPS variam de acordo com a enzima que está em falta no portador da doença e pelo tipo de substância que é acumulada pelo organismo.

Diagnóstico
O diagnóstico das mucopolissacaridoses deve ser baseado em testes urinários e hematológicos. A urina normal contém pequena quantidade de mucopolissacarídeos (3 a 15 mg em 24 horas).
Existem várias técnicas de se isolar os GAGS na urina do paciente. Métodos eletroforéticos estão entre os mais utilizados na identificação qualitativa dos mucopolissacarídeos urinários. Heparan sulfatase, dermatan sulfatase e keratan sulfatase são os mucopolissacarídeos que se acumulam e são excretados através da urina.
Também são feitos cultivos enzimáticos de células de tecidos, método que teve início em 1965 com Danes & Bearn. Eles constataram que o cultivo de fibroblastos de pacientes com síndrome de Hurler e Hunter poderiam ser diferenciados dos demais, através do desenvolvimento de grânulos metacromáticos róseos, se corados com azul-de-toluidina. Mais sensível que o teste da metacromasia, é o teste da dosagem de mucopolissacarídeos sulfatados, com o sulfato marcado com enxofre radioativo. Pacientes com a Síndrome de Hurler e Hunter acumulam radioatividade em maior quantidade do que células normais.
O diagnóstico pré-natal também pode ser realizado através do cultivo de células do líquido amniótico ou pelo estudo das vilosidades coriônicas através da amniocentese.

MPS tipo I

A Síndrome de Hurler é uma doença caracterizada pela deficiência de alfa-L-iduronidase, que é transmitida de forma autossômica recessiva. Não existe uma predominância de sexo. Os aspectos clínicos encontrados no paciente dependerão do percentual de deficiência enzimática, variam desde uma forma leve - Síndrome de Scheie, passando por uma forma intermediária - Síndrome de Hurler-Scheie e indo até uma forma grave – Síndrome de Hurler.
A análise dos glicosaminoglicanos (heparan sulfato e dermatan sulfato) na urina foi o primeiro método disponível para diagnosticar MPS I; esse método continua útil como teste de pesquisa preliminar. No entanto, agora o diagnóstico definitivo é estabelecido por testes enzimáticos que utilizam substratos fluorescentes específicos para a alfa-L-iduronidase (Hall e outros, 1978; Kresse e outros, 1982; revisão feita por Neufeld e Muenzer, 1995, 2001). Em geral usam-se fibroblastos cultivados, leucócitos ou plasma.
As manifestações clínicas não são evidentes ao nascimento em decorrência de que apenas após o acúmulo de mucopolissacarídeos surgem as alterações patológicas. A idade média do diagnóstico é de aproximadamente nove meses de vida. O defeito enzimático provoca o acúmulo de dermatan e heparan sulfato, sendo esse último em menor quantidade .
Inicialmente surgem as deformidades na face e o alargamento do crânio. Os dentes são mal formados e distantes entre si. A língua é grande e a boca fica entreaberta. A respiração bucal é sempre presente devido ao estreitamento nasofaríngeo provocada pelas adenóides alargadas. A apnéia do sono pode levar a morte por obstrução das vias aéreas.
A opacificação da córnea associada a uma progressiva degeneração da retina leva a cegueira.
A caixa torácica é deformada, e o abdome é protuso, devido principalmente a hepatoesplenomegalia. Cifose toracolombar pode ser visualizada antes dos 6 meses e ser um dos primeiros sinais de doença.
As contraturas em flexão e o genu valgo são observados nos membros inferiores associados normalmente à baixa estatura Às mãos são pequenas e largas.
O retardo mental é consistente com a doença e progressivo. A disfunção valvular do miocárdio pode acarretar uma falência múltipla progressiva.
As deformidades vertebrais se iniciam nos primeiros meses de vida. Entre um e dois anos a cifose toracolombar se torna bem pronunciada. No exame radiológico se observa um “bico” na região antero-inferior do corpo vertebral, que é diferente da projeção central em forma de língua visualizada na Síndrome de Mórquio. Hipoplasia do odontóide e instabilidade atlantoaxial podem ser vistas na Síndrome de Hurler.
A pélvis apresenta acetábulos displásicos podendo estar associados à luxação do quadril. A ossificação epifisária do fêmur proximal é atrasada. Ossos longos são largos em sua porção diafisária. O úmero é pequeno e espesso, os metacarpos são afilados proximalmente e as falanges curtas e largas.


MPS tipo II

A Síndrome de Hunter é uma rara doença de transmissão ligada ao sexo de forma recessiva. Causada pela deficiência da enzima Iduoinato sulfatase. Todos os portadores são do sexo masculino. Várias mutações já foram descritas na Síndrome de Hunter o que acarreta uma grande variabilidade fenótica.
Portadores de MPS tipo II excretam grandes quantidades de heparan sulfato e menores quantidades de dermatan sulfato na urina.
As diferenças clínicas são a ausência de opacificação da córnea e a ausência de cifose toracolombar. O retardo mental se inicia tardiamente e de uma forma mais lenta que na Síndrome de Hurler.
As alterações radiológicas são semelhantes a da Síndrome de Hurler mas menos severas.

MPS tipo III

A Síndrome de Sanfilippo é um grupo de quatro deficiências enzimáticas de transmissão autossômica recessiva. Todas levam a incapacidade de metabolizar heparan sulfato.
Exames de rotina podem falhar apesar da grande quantidade de heparan sulfato excretado na urina do paciente. O acúmulo de heparan sulfato nos lisossomos leva a grave degeneração do sistema nervoso central.
É manifestada por progressivo retardo mental combinado com hiperatividade e comportamento agressivo. Os sintomas iniciais em 56% dos casos esta ligada ao atraso ou regressão da linguagem.
Opacificação da córnea e cadiomiopatia são raras. Hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas e baixa estatura são mais leves que na Síndrome de Hurler.

MPS tipo IV

A Síndrome de Morquio é de transmissão autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima N-acetilgalactosamina-6-sulfatase, que é responsável pela degradação de keratan sulfato e condroitina-6-sulfato. A incidência de novos casos é de um para 76.000 nascimentos.
O diagnóstico é feito através da positividade do teste na urina para keratan sulfato. Existem formas leves que podem ser negativas ao exame de urina e terem seu diagnóstico atrasado, neste caso o diagnóstico diferencial com Displasia Espôndilo Epifisária é muito difícil.
Normalmente são crianças normais ao nascimento mas de pequena estatura. O diagnóstico é feito em média entre os 12 a 18 meses de vida. Não afeta o intelecto, diferente de outras Mucopolissacaridoses.
Dentre as alterações ortopédicas, a cifose toracolombar pode ser a primeira deformidade notada pelos pais. A criança também apresenta nanismo e genu valgo. O pescoço é curto. O abdome pode ser protuso mas não as custa da hepatoesplenomegalia.
Frouxidão ligamentar é uma alteração comum na Síndrome de Morquio, diferente das outras Mucopolissacaridoses, onde a rigidez articular é regra. Pés planos e tornozelos valgos podem estar presentes.

Fig 1: paciente portadora de Sind. de Morquio



As alterações radiológicas na Síndrome de Morquio são bem distintas. Os corpos vertebrais em região torácica e lombar são ovóides na infância, mas se tornam achatados com o desenvolvimento. O bico central em forma de língua é bem evidente na transição toracolombar. Hipoplasia ou a ausência de odontóide são característicos.
A Síndrome de Morquio é a mais comum das Mucopolissacaridoses a produzir instabilidade na coluna cervical. Hipoplasia de odontóide é presente em 100% dos pacientes.

MPS tipo VI

A Síndrome de Maroteaux-Lamy é muito rara e ocorre em decorrência da ausência da enzima arilsufatase B. Tem a forma de sua transmissão, como em outras Mucopolissacaridoses, a autossômica recessiva. Ocasiona o acúmulo de dermatan sulfato.
Normalmente os sinais surgem entre os dois a três anos de idade quando deformidades ósseas se tornam aparentes. Dentre elas o encurtamento do tórax e dos membros, genu valgo, cifose lombar e o pectus carinatum. Opacificação da córnea e hepatoesplenomegalia estão presentes.
As deformidades ósseas são semelhantes à Síndrome de Hurler, mas a inteligência é normal.

Fig 2: paciente portador de Maroteaux-Lamy